聚乙二醇CXO：隐秘的角落也有大天地

  聚乙二醇CXO是一个十分小众的领域，但小众也代表着稀缺，在医药研发不断追求长效的当下，聚乙二醇的应用领域正在被不断扩宽。

  聚乙二醇CXO是一个十分小众的领域，但小众也代表着稀缺，在医药研发不断追求长效的当下，聚乙二醇的应用领域正在被不断扩宽。键凯科技作为聚乙二醇CXO领域的有突出贡献的公司，不论是承接外包研发，还是自研长效化药物，都有十足的想象空间。目前，这一隐秘的细致划分领域，还未引来市场的关注，但显而易见的是，这是未来的大方向无疑。

  聚乙二醇（PEG）由多个乙二醇首尾相连聚合而形成长链，长链两端各为一个羟基（-OH）。其相对分子量随着聚合的乙二醇数量不同而变化，其中，相对分子质量在200以上的统称为聚乙二醇。聚乙二醇是迄今为止已知被蛋白和细胞吸收水平最低的聚合物，对人体无毒无害无刺激，拥有非常良好的生物相容性、润滑性、保湿性。

  由于羟基（-OH）生物活性低，难以与药物稳定结合，修饰范围比较窄，因此在实际应用中，常在聚乙二醇高分子链端引入反应性更强的功能化基团，如对甲苯磺酸酯基、氨基、羧基、醛基、N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）等，合成聚乙二醇衍生物。

  按照空间结构，聚乙二醇衍生物可分为直链聚乙二醇衍生物、Y型支链聚乙二醇衍生物、U型支链聚乙二醇衍生物、多臂聚乙二醇衍生物等。多个聚乙二醇衍生物可结合而形成新的聚乙二醇衍生物。这种衍生物拥有两条及以上的聚乙二醇高分子长链以及多个末端基团，可以同时与多个目标分子结合，并存在多种空间结构。

  国内外的多篇学术论文大多将聚乙二醇修饰技术分为第一代及第二代技术，第一代PEG衍生物主要是针对氨基进行随机修饰的低分子量mPEG（相对分子质量＜20kDa），蛋白表面的赖氨酸残基较多，存在含有二醇杂质、仅局限于低分子量mPEG、连接键不稳定、副反应多、选择性差等问题。

  第二代聚乙二醇衍生物中，如醛、酯、酰胺等更有效的官能团也可作为反应活性基团，也不再局限于低分子量的聚乙二醇衍生物（可大于20kDa），故第二代聚乙二醇衍生物开始着眼于特异性、功能性的化学修饰，能使修饰后的蛋白药物具有更高的稳定性、更长的半衰期和更低的免疫原性。

  具有分支结构的聚乙二醇衍生物（包括树形PEG、Y型PEG以及梳型PEG等）被认为是聚乙二醇修饰的第三代技术，其被证明比线性结构的聚乙二醇衍生物表现出更优越的特性。

  近年来，国际范围内对聚乙二醇化技术的研究热度持续上升，在蛋白质以外的应用领域的研究热度远高于蛋白质药物。在全世界内，聚乙二醇化的前沿应用领域已从聚乙二醇化蛋白扩展至聚乙二醇修饰小分子药物、药物递送平台、聚乙二醇凝胶类医疗器械等领域。

  据统计，2022年全球聚乙二醇修饰药物市场规模为210.5亿元，预计到2028年将达到280亿元。

  过去，国内高端医用药用聚乙二醇衍生物材料长期依赖于国外进口，直至键凯科技的出现，填补了国内长期缺乏规模化生产高质量的聚乙二醇衍生物这一空白。

  经过20余年的发展，键凯科学技术拥有全面的聚乙二醇相关这类的产品库，常用的聚乙二醇活性衍生物已超过600余种，慢慢的变成了国内市场的有突出贡献的公司及国际竞争中的主要新兴参与者。

  在技术上，键凯科学技术拥有多个先进的技术支撑，包括高纯度聚乙二醇原料研制技术、医用药用聚乙二醇活性衍生物研制技术和聚乙二醇医药应用创新技术等。

  在国内聚乙二醇衍生物医药应用领域，键凯科技领导地位十分稳固，已支持5个聚乙二醇修饰药物在国内上市，共有30余家客户的聚乙二醇修饰药物或聚乙二醇医疗器械在国内申报临床试验，占国内全部已申报临床试验聚乙二醇修饰药物研发企业的约三分之二。

  截至目前，我国共批准了10款国产自研的聚乙二醇修饰药物上市销售，其中7款均为键凯科技的客户所生产，包括来自长春金赛的聚乙二醇重组生长激素(金赛增)、特宝生物的聚乙二醇干扰素α-2b注射液(派格宾)和拓培非格司亭(珮金)、恒瑞医药的硫培非格司亭注射液(艾多)、凯因科技的培集成干扰素α-2注射液（派益生）、豪森药业的聚乙二醇洛塞那肽注射液(孚来美)和双鹭药业的聚乙二醇重组人粒细胞刺激因子（立生素）。

  根据药渡数据，2022年，键凯科技这些客户的产品有些销售额和市占率都颇为可观。其中，金赛增销售额5332万元，市占率100%；派格宾销售额8.52亿元，市占率100%；艾多销售额15.52亿元，市占率23.96%，排名第三；派益生销售额6.19亿元，市占率38.76%，排名第一等。

  目前键凯科技国内客户的新药处于临床III期的有凯因科技的聚乙二醇化重组集成干扰素变异体、特宝生物的Y型PEG化重组人生长激素以及晟斯生物的超长效重组八因子FRSW117E；此外，安科生物的聚乙二醇重组人生长激素正在上市申报中。

  在境外，键凯科技支持的已上市的医疗器械产品达7款，1款商业化药物产品，并支持约30个境外Biotech在临床阶段或接近临床阶段的新药品种及10余个临床阶段的医疗器械类品种，涉及聚乙二醇化多肽、细胞因子、核酸药物、小分子药物等多个创新品种。

  优时比（UCB）是键凯科技海外大客户之一，今年10月，其聚乙二醇化新药Zilbrysq已获美国FDA批准上市。Zilbrysq是全球首个获批用来医治抗乙酰胆碱受体（AChR）抗体阳性的全身型重症肌无力成年患者的大环肽类C5补体抑制剂，预期将是10亿美元级别的大单品，其中聚乙二醇占药品出厂价的3%。此外，优时比的一款聚乙二醇化的在研人源单价Fab抗体片段药物Dapirolizumab pegol目前正处于III期临床阶段。

  不过今年以来，键凯科技遭遇了较大的业绩压力。2023年前三季度，总营收2.44亿元，同比下降23.89%；净利润1亿元，下降39.18%；归母扣非净利润9631.08万元，下降38.74%。

  主要原因是由于专利到期，自2023年4月起不再向特宝收取派格宾产品的销售提成，以及国外LNP收入的减少以及下游药品研发企业由于研发进度及备货情况导致订单交付数量较上年同期有所减少所致。

  不过虽然目前键凯科技已进入较为艰难的周期性时刻，但依然不用过分悲观。截止今年三季度结束，键凯科技在手订单1.3亿元，其中国内订单5500万元，国际订单7500万元，这些订单预计会在Q4和明年Q1陆续进行交付。

  在研方面，聚乙二醇伊立替康小细胞肺癌适应症的II期临床总结报告已完成，脑胶质瘤适应症的患者入组按计划顺顺利利地进行；填充用交联透明质酸钠凝胶项目已基本结束，长效水光针项目已于10月正式开展临床入组；盘锦的新产能慢慢的开始试运行并产出部分原材料以及中间体。

  并且，从当前的发展的新趋势看，聚乙二醇的应用领域正在被不断扩宽，前景可谓一片广阔。

  聚乙二醇在工业中的应用十分普遍，而且历史悠远长久，最早在20世纪中叶就被应用于工业领域。由于其良好的溶解性、稳定性和低毒性，它被广泛用作润滑剂、增稠剂、涂料助剂等。

  近年来，聚乙二醇行业不停地改进革新发展，涌现出更多的应用领域。例如，在化妆品领域，聚乙二醇被用作乳化剂、保湿剂和增稠剂；在食品制造业中，聚乙二醇被大范围的应用于食品添加剂、防腐剂和甜味剂等。此外，在纳米技术和材料科学领域，聚乙二醇也得到了广泛应用，如制备纳米粒子、纳米材料和纳米药物等。

  在现有医药应用上，由于传统短效药物需频繁用药，相比之下经由聚乙二醇修饰的长效药物拥有显而易见的优势。未来，现有短效药物将进一步向长效药物过渡升级，聚乙二醇修饰药物的市场规模也将随之进一步扩大。

  目前及未来相当一段时间内，聚乙二醇行业研究最多的仍是蛋白质、多肽类药物等的聚乙二醇化修饰，具体包括干扰素、人胰岛素、（EPO）、白介素和人生长激素等生物工程药。

  小分子药物方面，许多小分子药物，如喜树碱、紫杉醇等，往往难溶于水且毒副作用大，难以制作成针剂或者注射液用于人体。从理论上来说这些小分子药物都能够最终靠聚乙二醇化来优化升级。不过目前，全世界内经批准上市的聚乙二醇偶联小分子药物数量较少，键凯科技聚乙二醇伊立替康研发进展顺利。

  核酸药物递送是聚乙二醇在制药领域的前沿应用领域。以mRNA技术在疫苗领域的广泛应用为契机，LNPs递送技术逐渐走进了人们的视野。LNPs即脂质纳米颗粒，是常见的核酸药物递送系统之一。LNPs系统主要由阳离子脂质、胆固醇、辅助型脂质和PEG脂质四种组分构成，其中阳离子脂质主要起到静电吸附核酸药物的作用，而PEG脂质则能大大的提升纳米颗粒的整体稳定性，并延长药物纳米颗粒在血液中的代谢时间。除此以外，单一分子量聚乙二醇材料在小分子药物、抗体偶联药物（ADC）等创新药物中作为连接子在国际范围内的应用也在逐渐增加。

  此外，在医疗器械领域，聚乙二醇在包括止血、密封等多个场景都有广泛的应用。

  如果只是单纯看市场容量，聚乙二醇CXO实在太过于小众，以至于可能容不下太多参与者。但幸运的是，除了键凯科技，目前国内市场上也并未出现只专注于聚乙二醇CXO的企业。从标的的稀缺性上看，键凯科技值得期待。未来的看点，除了常规的药物长效化应用外，新兴的mRNA技术领域也颇有想象力。后续发展如何，药渡还将持续关注。

  《材料技术双驱动键凯科技在“宝塔尖”上创新》，证券时报，2022-07-22